抗菌药物PK/PD理论相关概念

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药代动力学(pharmacokinetics, PK)是应用动力学原理与数学模式定量描述与概括药物通过各种途径(如静脉注射、静脉滴注、口服给药等)进入体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)，即ADME过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。




利用PK模型可以描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，应用相关PK软件计算PK参数，了解药物的体内过程对制定合理的给药方案、减少不良反应及评估药物相互作用有重要意义。
1．吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。
药物联用会影响胃肠道的吸收，如口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。
2．分布：药物从给药部位进入血循环后，通过各种生理屏障向组织转运称为分布。抗菌药物在感染部位的浓度决定了抗菌药物的疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK参数有表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)和蛋白结合率(protein binding，PB)。Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。常用抗菌药物的Vd见表1[1]。亲水性抗菌药物不易通过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液中，其Vd一般较小；常见的亲水性抗菌药有β－内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素和氟康唑。亲脂性抗菌药物主要分布于脂肪组织，容易透过细胞膜进入细胞内。常见的亲脂性抗菌药物有喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加环素[2]。利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药物[3]。
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。常将PB>70%、30%～70%和<30%的抗菌药物分别称为高、中和低PB抗菌药物。常见抗菌药物的PB见表2[2]。高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物清除也会增加。
3．代谢：
药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶(即肝药酶)。因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、磺胺嘧啶、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺甲唑/甲氧苄啶、异烟肼、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
4．排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄，表3为常见抗菌药物的消除途径。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。药物自身的理化性质可影响药物的体内过程。抗菌药物的溶解性对Vd产生影响，临床有时需要选择具有足够穿透性并在特定感染部位分布较大的抗菌药物。另外，抗菌药物的PB决定了游离型抗菌药物的浓度，也会影响抗菌药物的疗效。抗菌药物的主要清除路径也很重要，特别是在疾病状态下发生器官功能障碍或重症感染时，药物浓度会相应增加(如肾功能不全)或减少。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。

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抗菌药物的主要药效学(PD)指标
抗菌药物的PD主要研究药物对病原体的作用，反映药物的抗微生物效应和临床疗效。通过对抗菌药物PD的研究，可以确定抗菌药物对致病菌的抑制或杀灭效果，相关的指标包括最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、最低有效浓度、防耐药突变浓度、异质性耐药、联合抑菌指数及血清杀菌效价等。

1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)：
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－test试验等[4]。

2 ．最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)：
是指可杀死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂[4]。

3．抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)：
在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素类对丝状真菌的抗真菌活性[4]。

4 ．防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)：
是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。细菌耐药突变的自然发生频率为10－7～10－8，故需在接种菌量为1010CFU的琼脂平板上测定。当抗菌药物浓度≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力[4]。

5．耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)：
是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围(图1)，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(selection index，SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。

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6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE)：
PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。具体测定方法：将细菌短暂暴露于抗菌药物后，清除所有抗菌药物，测定细菌在恢复对数生长期与空白药物对照组比较，数量增加10倍所需的时间差。PAE的发生机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌生理功能缓慢恢复有关。PAE的大小反映抗菌药物作用后细菌恢复再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用，故又称持续效应。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE[5]。

与抗细菌药物的PAE相对应，抗真菌药物与真菌短暂接触，当药物浓度低于MIC(或MEC)或药物清除后，真菌生长仍然持续受到抑制的效应称为抗真菌后效应(post－antifungal effect，PAFE)。PAE与PAFE的研究方法有形态学方法、活菌菌落计数法及生物发光法等。

7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)：
是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β－内酰胺类未见有明显的增强效果。

8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。

9．杀菌曲线(time－kill curve)：
是抗菌药物的时效曲线。测定方法是将不同浓度(如1/2、1、2、4及64 MIC)的抗菌药物加入终浓度约5×105 CFU/ml的细菌悬液中，于不同时间点取菌药混合物进行菌落计数。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。

浓度依赖性抗菌药物在较高浓度范围内，随着抗菌药物浓度的增加，杀菌速度和能力增大，且PAE可能延长。非浓度依赖性抗菌药物的特征是一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，其杀菌速度和能力仍保持相对稳定。这种杀菌活性的饱和状态通常出现在MIC的低倍数(4～5倍)[6]。

10．异质性耐药(hetero－resistance)：
是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药(图2)。

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11．抗菌药物折点：
折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。"折点"有多种解释：(1)野生型折点指用于区分野生株菌群、获得性或选择性耐药菌群的MIC界值，有时也称为微生物学折点；(2)临床折点：用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌，临床折点来源于感染患者的前瞻性临床研究；(3)PK/PD折点：来源于感染动物模型，并依据抗菌药物的PK/PD参数，通过数学或统计学方法推广至临床[7,8,9]。

12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)：
在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。

13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)：
临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。体外联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量稀释法测定，计算FICI。FICI＝MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～<1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。

14．血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：
指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制细菌生长的最高血清稀释倍数。血清杀菌效价实验是在患者应用抗菌药物后峰时和谷时取血，将血清做连续倍比稀释，在96孔微量平板上与致病菌共同孵育18～24 h后，确定可抑制细菌生长的最大稀释度；再取无菌生长各孔内容物置于无药MH肉汤(Mueller－Hinton Broth)中继续孵育18～24 h，以最终无菌生长孔的最大稀释度确认为SBA。SBA与抗菌药物浓度呈正相关，与MBC呈负相关，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。

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抗菌药物PK/PD是将药物浓度与时间和抗菌活性结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。因此，基于PK/PD原理制定的抗菌治疗方案，可使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效和安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展。目前，抗菌药物PK/PD理论已应用于指导抗菌新药临床初始给药方案的确定、药敏试验折点的制定及再评价，以及指导临床抗菌治疗给药方案进一步优化。
(一)抗细菌药物PK/PD的分类与相关指数抗细菌药物按照PK/PD的特点分为以下3类。
1．浓度依赖性：该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、硝基咪唑类等属于浓度依赖性抗菌药物。评估此类药物的PK/PD指数主要有Cmax/MIC或AUC0～24/MIC。因此，提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药Cmax，一般推荐日剂量单次给药方案，但对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。
2．时间依赖性：该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。大多数PAE或T1/2β较短的β－内酰胺类、林可霉素、部分大环内酯类药物等属于此类。评估此类药物的PK/PD指数主要有%T>MIC。对于时间依赖性抗菌药物应以提高%T>MIC来增加临床疗效，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案。延长滴注时间优化β－内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次。
3．时间依赖性且抗菌作用时间较长：该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2β较长，使其抗菌作用持续时间延长。替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等属于此类。评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0～24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
(二)抗真菌药物PK/PD的分类与相关指数根据化学结构，抗真菌药主要分为多烯类、吡咯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类。抗真菌药物PK/PD的分类定义同抗细菌药物，仅PAE在抗真菌药物中称为PAFE。各类PK/PD指数和代表药物如下[10]。
1．浓度依赖性且具有长PAFE的药物：该类药物的杀菌效应在很大范围内随药物浓度的增高而增加，浓度越高，杀菌速度越快且作用越强。评估此类药物的PK/PD指数主要有AUC0～24/MIC或Cmax/MIC。代表药物有两性霉素及其脂质制剂和棘白菌素类药物，如卡泊芬净、米卡芬净及阿尼芬净等。
2．时间依赖性：该类药物杀真菌的效应主要与药物接触真菌时间的长短有关，因而较迟缓，且与浓度关系不密切。杀菌速率在一定浓度时达到饱和，在此以后，浓度的增加不再产生疗效的相应增加。评估此类药物的PK/PD指数主要有%T>MIC。代表药物有氟胞嘧啶类。
3．时间依赖性且抗真菌作用时间较长的药物：该类药物的特点虽为时间依赖性，但因PAFE较长，使其抗菌作用持续时间延长。评估此类药物的PK/PD指数主要有AUC0～24/MIC，代表药物有吡咯类。

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根据各类抗菌药物的PK/PD特点指导抗菌药物的临床用药，可优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理应用。不同抗菌药物应用时所需要达到的靶值见表4[11]。下面介绍主要类别抗菌药物的PK/PD特点。
1．β－内酰胺类：是化学结构式中含有典型或非典型β－内酰胺环的一大类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、酶抑制剂复方制剂及碳青霉烯类等。这类药物主要通过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成，发挥抗菌作用。此类药物抗菌谱广、活性强、毒性低且品种多，是临床上常用的重要抗菌药物。从PK/PD角度看，这类药物多属于典型的时间依赖性抗菌药物，多数无或具有短的PAE，但碳青霉烯类例外。
β－内酰胺类药物疗效的相关参数为游离抗菌药物的%T>MIC，即%fT>MIC。不同类别药物的%T>MIC靶值不同，头孢菌素类为60%～70%，青霉素类为40%～50%，碳青霉烯类为40%～50%；同一药物对不同病原菌的%T>MIC靶值也有差异，如治疗葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革兰阴性杆菌感染，这是由于β－内酰胺类药物对葡萄球菌有一定的PAE。多重耐药(multi－drug resistance，MDR)菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%T>MIC，达到优化治疗的目的。有关重症感染的研究结果均显示，%T>MIC越高，甚至%T>4～5×MIC越高，疗效越好[12]，故需适当提高给药剂量才能达到靶值(表5)。临床常用的碳青霉烯类抗菌药物可通过增加给药剂量与频次提高疗效；美罗培南的常规剂量为1 g/次，2～3次/d，静脉滴注，广泛耐药的革兰阴性菌感染或中枢神经系统(central nervous system，CNS)感染，美罗培南的剂量可增至2.0 g/次，1次/8 h，静脉滴注。鉴于美罗培南的稳定性较好，对于重症感染患者可采用2 g负荷剂量静脉滴注，延长滴注时间(3～4 h)；或3～4 g，24 h连续滴注来提高临床与细菌学疗效[13,14]。

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2．氨基糖苷类：
临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物PK/PD的特点属于浓度依赖性。氨基糖苷类的PAE较长，约为0.5～7.5 h。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC，比值应≥8～10或AUC0～24/MIC≥100(有报道阿米卡星AUC/MIC>75)[15]。考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有"饱和性"，氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高Cmax，同时又可减少毒性。

3．大环内酯类：
是指分子结构中具有14～16碳内酯环的抗菌药物的总称。第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹红霉素。大环内酯类药物的PK/PD特点属于时间依赖性。因药物不同，PAE不同。以红霉素为代表的部分大环内酯类药物属于短PAE，且T1/2β短的时间依赖性，%T>MIC为预测疗效的PK/PD指数。这类药物通常需要每日多次给药；而克拉霉素及阿奇霉素具有长PAE和长T1/2β，克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAE为4～6 h，预测疗效的PK/PD指数为fAUC0～24/MIC，靶值为25。

4．喹诺酮类：
是合成抗菌药物，通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。这类药物的抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。喹诺酮类属于有一定PAE的浓度依赖性抗菌药物，PK/PD评价指标为AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。一般对于革兰阴性菌，AUC0～24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8时，可获得良好的临床疗效和杀菌效果，并可有效减少细菌产生耐药性。治疗革兰阳性菌感染所需的AUC0～24/MIC靶值为30～40。近年来，在优化喹诺酮类药物疗效的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变选择窗中存在的时间百分比(TMSW)和MPC。与传统PK/PD指数相比，TMSW和MPC在兼顾感染控制的同时，可显示更有效地限制耐药突变体选择的能力。研究结果表明，TMSW<20%是预测防止出现耐药的有效参数。左氧氟沙星和莫西沙星采用每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分2～3次给药的方式。

5．四环素类：
是快速抑菌的广谱抗菌药物，通过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。主要品种有四环素、多西环素和米诺环素。米诺环素对包括产超广谱β－内酰胺酶(extended－spectrum β－Lactamases，ESBL)肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌在内的MDR革兰阴性菌具一定的抗菌活性，对铜绿假单胞菌无抗菌作用。多西环素与米诺环素的抗菌特点类似。四环素类属长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是药时曲线下面积(area under the curve，AUC)0～24/MIC。米诺环素100 mg，1次/12 h给药时抑制甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methicillin－resistantStaphylococcus aureus，MRSA)的AUC0～24/MIC值约为200。对于鲍曼不动杆菌，米诺环素治疗需要的fAUC0～24/MIC靶值为15～20[16]，目前推荐的米诺环素给药方式是100 mg，1次/12 h。治疗多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug－resistant Acinetobacter baumannii，MDR－AB)、全耐药鲍曼不动杆菌(pan－drug resistant Acinetobacter baumannii，PDR－AB)感染时推荐米诺环素口服首剂200 mg，随后50 mg/6 h。口服米诺环素或静脉滴注多西环素可与其他药物联用治疗MRSA和MDR菌，特别是鲍曼不动杆菌引起的呼吸道感染。治疗泛耐药(extensively drug－resistant，XDR)和PDR－AB引起的呼吸道感染可给予大剂量舒巴坦或含舒巴坦制剂(如头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦)＋多西环素(100 mg，1次/12 h或3次/d，静脉滴注)；治疗XDR－AB和PDR－AB引起的中枢神经系统感染及血流感染时可大剂量给予头孢哌酮/舒巴坦＋多西环素＋美罗培南(参照MIC)。治疗嗜麦芽窄食单胞菌时米诺环素或多西环素100 mg，1次/12 h，静脉滴注或口服。

6．甘氨酰环素类(替加环素)：
替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药物，是米诺环素的衍生物，为抑菌剂。该药对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型病原体均具有抗菌活性，尤其对多耐药革兰阴性菌包括产ESBL的肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌具有良好的抗菌活性。对铜绿假单胞菌和变形菌属细菌无抗菌活性。说明书用法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。

替加环素属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE，对大肠埃希菌体外和体内PAE分别为1.8～2.9 h和4.9 h，对肺炎链球菌为8.9 h。AUC0～24 /MIC为预测替加环素临床和微生物疗效的最佳PK/PD指数，靶值为17.9；对于社区获得性肺炎(community－acquired pneumonia，CAP)患者，当游离药物浓度计算的AUC(fAUC)0～24/MIC ≥12.8时可取得较好疗效。目前说明书推荐的剂量对于复杂性成人腹腔感染中大多数MIC≤0.5 mg/L的革兰阴性杆菌可达到其PD的靶值，但该剂量对某些MIC>1 mg/L的多药耐药革兰阴性菌，如鲍曼不动杆菌引起的严重感染较难达标。

替加环素的PB为71%～89%，患者白蛋白水平的变化可影响其疗效，当白蛋白水平<2.6 g/L时，fAUC0～24/MIC>0.9，临床抗菌疗效为57%；当白蛋白水平>2.6 g/L时，临床抗菌疗效增至93%。

对于严重全身感染和MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，常规剂量难以获得临床疗效[16]。近期的随机对照研究结果显示，提高替加环素给药剂量，即首剂给药200 mg，之后100 mg，1次/12 h，可提高重症感染的临床和微生物疗效。因此，对于低蛋白血症患者、严重感染、MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为200 mg，维持剂量为100 mg，1次/24 h[17]，但应注意剂量增高带来的不良反应。

7．图片唑烷酮类：
主要有利奈唑胺和特地唑胺，对包括MRSA、万古霉素耐药肠球菌(vancomycin resistant enterococcus，VRE)和青霉素耐药肺炎链球菌(penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)在内的革兰阳性菌有强大的抗菌活性。其抗菌作用机制的独特之处是与50S亚基结合阻断70S起始复合物形成。图片唑烷酮类为时间依赖性且具有长PAE特点的药物，其PK/PD指数为AUC0～24/MIC。

利奈唑胺：是第1个用于临床的图片唑烷酮类药物，说明书推荐剂量为600 mg，1次/12 h。利奈唑胺为长PAE的时间依赖性抗菌药物，对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的PAE为3.6～3.9 h。预测疗效的PK/PD靶值为AUC0～24/MIC>100。有研究者认为，对于MRSA，当MIC值为2 mg/L时，600 mg，1次/12 h给药的达标率>90%；当MIC值分别为4 mg/L和≥8 mg/L时，达标率分别只有40%和0。

特地唑胺(Tedizolid)：是继利奈唑胺之后开发的第2个图片唑烷酮类抗菌药物，抗菌谱同利奈唑胺，主要用于治疗某些敏感细菌，如金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、各种链球菌属和球菌属引起的急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。特地唑胺对利奈唑胺耐药菌株仍可能具有抗菌活性，消化系统的不良反应和血小板减少症较利奈唑胺少。特地唑胺的常规推荐剂量为200 mg，1次/d，静脉注射和口服给药，与利奈唑胺类似，口服生物利用度高达91.7%。

特地唑胺与利奈唑胺相同，对肺上皮细胞衬液和肺泡巨噬细胞具有良好的渗透性，可有效用于肺炎的治疗。在金黄色葡萄球菌肺炎感染模型中，抑制及降低1－log10 CFU/1ung的葡萄球菌的fAUC0～24/MIC靶值分别为20.0和34.6。

8．达托霉素：
是一种新型环脂肽类抗菌药物，对包括MRSA和VRE在内的绝大多数革兰阳性菌具有快速杀菌活性。达托霉素为浓度依赖性抗菌药物，AUC0～24/MIC为最佳PK/PD评价指数，预测治疗的靶值目标为666[18]。评价杀菌作用的fAUC0～24/MIC值为788～1 460。达托霉素主要经肾脏排泄。在12 mg/kg的剂量范围内呈线性药物代谢动力学特征。达托霉素的PB为92.0%～96.4%。危重症患者的毛细血管通透性增加，血浆蛋白减少，Vd增加可达23%，血浆和组织液中的药物浓度下降，Cmax显著降低，此时应增加给药剂量。MRSA菌血症，专家推荐8 mg·kg－1·d－1(或750 mg/d)或10 mg·kg－1·d－1(1 000 mg/d)。烧伤患者Vd增加64%，总清除率增加77%，血清Cmax降低44%，AUC0～24降低47%，推荐剂量为10～12 mg·kg－1·d－1。达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不适用于肺部感染。

9．糖肽类：
通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。我国应用的产品有万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感染。本类药物为具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指数为AUC0～24/MIC。

万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在60 min以上，可按年龄、体重、病情严重程度适量增减。单次剂量不超过2 g，一般不超过4 g/d。对于重症感染患者(如血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等)，可用负荷剂量25～30 mg/kg。万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键与常用的方法。对MRSA引起的复杂或重症感染则建议将其血药谷浓度维持在15～20 mg/L。当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。

万古霉素是具有一定PAE的时间依赖性抗菌药物，临床和细菌学疗效的PK/PD参数为AUC0～24/MIC，对于MRSA所致的下呼吸道感染应达到AUC0～24/MIC≥400。万古霉素的PB为30%～60%，低蛋白血症的重症感染患者应用万古霉素时建议给负荷剂量20～30 mg/kg，或增加维持剂量(1.5 g，1次/12 h)或持续滴注(3 g，1次/24 h)，以确保达到适宜的谷浓度。

替考拉宁：负荷剂量应为400 mg(6 mg/kg)，1次/12 h，连续3次；然后400 mg(6 mg/kg)，1次/d维持剂量，以确保谷浓度>15 mg/L；骨关节感染应为800 mg(12 mg/kg)，1次/12 h，连续3～5次；然后800 mg(12 mg/kg)，1次/d维持剂量，维持谷浓度>20 mg/L；感染性心内膜炎时800 mg(12 mg/kg)，1次/12 h，连续3～5次；然后800 mg(12 mg/kg)，1次/d维持剂量，维持谷浓度>30 mg/L。

替考拉宁的PB为90%～95%，主要以原形从肾脏排除。替考拉宁的PAE为0.2～4.5 h，当治疗一般感染时AUC0～24/MIC≥125可达到较好的治疗效果；治疗重症感染时则需要AUC0～24/MIC≥345。

10．多黏菌素：
属多肽类抗生素，目前用于临床的主要为多黏菌素B硫酸盐(Polymixin B)、多黏菌素E(又称黏菌素，Colistin)硫酸盐和甲磺酸盐。多黏菌素B及E具有相似的抗菌谱，对各类临床高度耐药革兰阴性菌均具有良好的体外抗菌活性，MDR、XDR铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌等对多黏菌素类的耐药率低，但存在异质性耐药现象，可影响体内疗效。本类药物与碳青霉烯类、利福平、替加环素或舒巴坦等联合对MDR、XDR鲍曼不动杆菌具有良好的协同杀菌作用，并可降低耐药菌产生。

多黏菌素B：多黏菌素B对铜绿假单胞菌的杀菌效果与fAUC0～24/MIC相关。小鼠肺部感染模型中雾化吸入多黏菌素B对铜绿假单胞菌的PK/PD指数的测定结果显示，针对3株铜绿假单胞菌抑菌相关的AUC0～24/MIC在上皮细胞衬液中为1 326～1 506，在血浆中为3.14～4.03。

多黏菌素E：快速静脉滴注多黏菌素E 1.25～2.5 mg/kg后，再静脉缓滴相同剂量20 h或更长时间，血药浓度可维持在5～6 mg/L。药物不易渗透到胸腔、关节腔，也难以进入脑脊液。PB约为50%。多黏菌素E的PK/PD指数为fAUC0～24/MIC[19,20]。多黏菌素E在重症感染患者的PK/PD显示，给予负荷剂量有助于该药在体内快速达到稳态浓度。